2017年初级中药师中药制剂学第二单元

第二单元 制药卫生

一、 药剂卫生标准

(一) 中药药品卫生标准

1致病菌与活螨(每g或每ml)

A、口服药品不得检出大肠杆菌;含动物药及脏器的口服制剂不得检出沙门菌及活螨。

B、外用药不得检出金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌。

C、创伤、溃疡及阴道用制剂不得检出破伤风杆菌。

2、细菌和霉菌

(1)固体制剂

①不含生药原粉的制剂：含细菌总数≤1000个/克，霉菌数≤100个/克。

②含生药原粉的制剂：

颗粒剂、片剂含细菌≤10000个/克、丸剂≤50000个/克，霉菌数≤500个/克

全部粉末粉状的硬胶囊剂≤50000个/克;

散剂含细菌≤10000个/克。霉菌数均≤500个/克

(2)口服液体制剂：每毫升含细菌数、霉菌数及酵母菌数≤100个/ml。

(3)外用药品

①眼科用药：含细菌数≤100个/克。不得检出霉菌及酵母菌

②阴道、创伤、溃疡制剂：含细菌数≤1000个/克。霉菌≤100个/克。

③用于完整表皮、粘膜的含药材原粉的制剂：含细菌数≤50000个/克，霉菌数≤500个/克

(4)气雾剂和膜剂

①膜剂细菌数和霉菌数≤100个/10cm2

②气雾剂细菌数和霉菌数≤100个/ml

(5)暂不做要求的是：不含原粉的膏剂;含豆豉、神曲等发酵类药材原粉。

(二)中药制药过程中的污染途径：

①原药材，携带多种微生物及活螨，且含糖量高或脂肪较多的药材有利于微生物和螨的繁殖。

②药剂辅料

③制药设备如粉碎机，料桶等

④环境空气

⑤操作人员

⑥包装材料

二、 制药环境的卫生管理

(一)洁净室的等级和适用范围

1、药厂车间一般根据洁净度不同可分为控制区和洁净区

控制区：10万级

洁净区：1万级或100级

洁净室的标准

洁净级别 尘埃最大允许数/m3 微生物最大允许数≥0、5 μm ≥5 μm 浮游菌/ m3 沉降菌/皿

100级 3500 0 5 1

1万级 350000 2000 100 5

10万级 3500000 20000 500 10

30万级 10500000 60000 - 15

(二)常用净化系统：层流型洁净净化系统，效率高，净化效果好。

(三)不同净化级别的适用范围

100 级：适于：非最终灭菌的无菌制剂的配液与灌峰;最终灭菌的无菌大容量注射液(≥50ml)的滤过，灌封;：粉针剂的分装和压塞;无菌制剂、粉针剂原料的精制、烘干、分装。

10000 级洁净室适于：需除菌滤过但不能在最后容器中灭菌的无菌制剂的配液;能在最后容器中灭菌的大体及注射用药的配液及小体积注射用药品的配液;滴眼液的配液、滤过、灌封。不能热压灭菌的口服液的配液、滤过、灌封;不能在最后容器中灭菌的油膏、霜膏、悬浮液、乳化液等药剂的制备和灌封;注射用药品原料药的的精制、烘干、分装。

100000级的洁净室适于：片剂、胶囊剂、丸剂及其他制剂的生产;口服和外用原料药的精制、烘干、分装。

三、灭菌方法与无菌操作

灭菌法是指杀死或除去所有微生物及其芽孢的方法。

相关操作包括：灭菌：所有致病菌、非致病的微生物、细菌芽孢全部杀死;

防腐(抑菌)：防止或抑制微生物生长繁殖;消毒：将病原微生物杀死。

(一) 物理灭菌法：采用物理因素如：温度、声波、辐射达到灭菌目的方法。

1、加热灭菌法：

湿热灭菌比干热灭菌好。

(1)干热灭菌法：指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。

火焰灭菌法：直接在火焰上灼烧。适用于瓷器，玻璃，金属(手术刀、镊子等)

干热灭菌法：高温干热空气，160～170℃2h、穿透力差。适用于耐高温材料制成的用具(玻璃器皿、搪瓷)，耐高温化学药品，不允许湿气穿透的油性和惰性辅料(液体石蜡、油类、脂肪类、滑石粉、活性炭。

(2)湿热灭菌法：指利用饱和水蒸气或沸水杀灭微生物的方法(有水分，蛋白质易变性，比热大，穿透力强，广泛应用)

①热压灭菌：用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。115℃(68、6kPa)，30min;121、5℃(98kPa)20min、;126、5℃(137、2 kPa)，15min。此法适用于耐热药物及其水溶液、手术器械及用具的灭菌。能杀灭所有的细菌繁殖体和芽胞。公认的最可靠方法。

②流通蒸汽灭菌和煮沸灭菌：常压下使用100℃流通蒸气或沸水灭菌。一般100℃30-60min。可杀灭繁殖型细菌，但不一定杀灭芽孢。适用于含有抑菌剂的药液、1-2ml注射剂及耐热品种。

③低温间歇灭菌：60℃-80℃加热一小时，以杀死细菌繁殖体，保温24小时，以使芽孢发育繁殖，再同法操作2-3 次。直至全部芽胞杀灭。适用于必须采用加热灭菌，但又不耐较高温度的制剂。 应用本法灭菌的制剂，需添加适量的抑菌剂。

2、紫外线灭菌：紫外线及其产生的微量臭氧所起的灭菌作用。254～257nm的紫外线最强。穿透力

差，所以用于表面和空气灭菌。适宜温度：10～55℃，相对湿度为45%～60%。

3、辐射灭菌：利用γ射线杀菌的方法。灭菌物品温度变化小穿透力强。适用于热敏性药物，尤其是已包装药品的灭菌，但某些药品经辐射灭菌后可能引起化学成分及生物活性的变化。

(二)滤过除菌：G6或0、22μm微孔滤膜滤除细菌。适用于热敏性药物尤其是生化制剂。

(三)化学灭菌法：用化学药品杀灭微生物的方法。低浓度抑菌，高浓度杀菌。机理：使微生物蛋白质变性死亡，或与酶系统结合影响代谢，或改变膜壁通透性使微生物死亡。

1、浸泡和表面消毒法：杀死病原微生物的方法。一般不能杀死芽孢。常用于物体表面灭菌。

2、化学气体灭菌法： 指利用化学药品的气体或产生的蒸汽杀灭微生物的方法。

环氧乙烷灭菌：环氧乙烷分子易穿透塑料、粉末等固体物质，可用于不耐热的散剂等固体药料及其他固体器具的灭菌。

甲醛等蒸汽熏蒸：采用甲醛，丙二醇或乳酸等化学品，通过加热产生蒸汽进行空气环境灭菌。

(四)无菌操做法 药剂的整个过程均控制在无菌条件下进行的操作方法。

四、药剂的防腐与防腐剂

1)苯甲酸与苯甲酸钠： 0、01%-0、25%、药液PH<4。分子型的苯甲酸透入菌体膜壁而起效。

2)对羟基苯甲酸酯(尼泊金类)有甲、乙、丙、丁四种酯。抑霉菌作用较强。0、01%-0、25%。可应用的PH范围宽，但酸性溶液中最好。合用效果更好。

3)山梨酸与山梨酸钾 0、15%-0、25%对细菌和霉菌均有较强的抑菌效力，特别适用于含有吐温的液体药剂。

4)其他 20%以上乙醇、30%以上甘油等。